1장-2장. 약물의 유사 성질, drug-like properties 의 개요

1장: 서론

 
개요

• 약물 유사성질(drug-like properties)은 화합물에 더 좋은 ADME/Tox(흡수, 분포, 대사, 배설/독성) 특성을 부여하게됩니다.
• 의약화학자들은 구조 변형을 통해 약물의 특성을 제어할 수 있습니다.
• 생물학자들은 생물학적 실험을 최적화하고 해석하기 위해 이러한 특성을 사용할 수 있습니다.

 

신약 개발은 매우 복잡하고 까다로우며 힘든 작업입니다. 매디캠 약물 개발자들은 여러 학문을 아우르며, 종종 상반되는 목표를 다루면서 데이터를 통합하여 균형 잡힌 임상 후보물질을 도출해야하는 임무를 맡고 있습니다. 최근에는 흡수, 분포, 대사, 배설, 독성(ADME/Tox) 특성(예: 물리화학적, 대사적, 독성)뿐만 아니라 약리학적 특성(예: 효능, 선택성)도 최적화하는 것이 신약 개발의 성공을 높이는 데 중요하다는 논의가 많이 있었으며, Christopher A. Lipinski는 다음과 같이 이야기했습니다:

"약물의 성질은 인간의 임상 1상을 완료할 수 있을 만큼 충분히
사용 가능한 ADME 특성 및 독성 특성을 가진 화합물로 정의됩니다."

 
약물의 특성은 항상 신약 발견 후, 개발 단계에서 중요한 요소였습니다. 이 단계에서는 제형, 안정성, 약동학(PK), 대사, 독성에 대한 상세한 연구가 수행됩니다. 그러나 최근에는 신약 개발 단계에서부터 약물 특성을 미리 관리하는 것이 필수적으로 되었습니다. Ronald T. Borchardt는 다음과 같이 말했습니다:
 

"약물 유사성은 분자의 고유한 특성이며,
매디캠 의약화학자들은 약리학적 특성뿐만 아니라
이러한 분자의 약물의 성질도 최적화할 책임이 있습니다."

 
이러한 약물의 성질에 대한 관리는 신약 개발 중 ADME/Tox 최적화를 가능하게 합니다. in vivo, PK 및 Toxicity를 동시에 최적화 하는 것는 의약화학계의 중요한 목표이며 Lipinski rule을 통해 발전이 있었습니다.
 
또 다른 중요한 발전은 약물 특성이 생물학적 실험의 성과에 큰 영향을 미친다는 인식이었습니다. 용해도, 투과성, 또는 Assay 계에서의 약물 안정성이 낮으면 구조-활성 관계(SAR)를 분석하는 데 사용되는 생물학적 데이터가 바뀌게 됩니다. 생물학자들은 바이오어세이, 투여 매체, in vivo 투여 경로를 최적화하기 위해 특정 데이터를 사용합니다. 따라서 약물의 물리화학적 성질은 신약 개발의 생물학적 연구에도 중요하게 되었습니다.
 
지금부터 다룰 이 내용들은 신약 discovery 단계의 의약화학자들이 실무에서 데이터를 이해하고 약리 정보에 입각한 결정을 내리는 데 필요한 배경 자료와 실용적인 예시를 제공하는 기본적인 가이드가 될 것입니다.
 
지속적으로 약물의 물리화학적 성질에 대해 다룰 수 있는 다양한 도구, 파라미터들에게 대해 이야기 할 것입니다.

 

먼저, 경구 투여 후 약물 분자가 마주하는 in vivo 장벽과 이러한 특성이 치료 표적에 대한 약물 노출을 제한하는 이유를 설명합니다. 다음으로, 각 주요 약물 특성을 다음 그림에서 보는 것과 같은 다양한 측면에서 살펴봅니다(그림 1.1):
 

1. 각 특성의 기본 원리
2. 각 특성이 ADME/Tox 및 생물학적 실험에 미치는 영향
3. 구조-특성 관계(SPR) 사례 연구를 통해 구조가 특성에 미치는 영향을 이해
4. 특성 최적화를 위한 구조 변형 전략
5. 특성 측정 방법 설명 및 데이터의 정확한 측정과 적용

그림 1.1은 신약 discovery 단계에서 의약화학자들이 리드 및 바이오어세이를 개선하는 데 적용할 수 있는 물리 화학적 성질의  기본 원리, 효과, 구조-물성  관계 및 구조 변형 전략에 대한 실질적인 이해 관계를 보여줍니다. 정확한의 약물의 물성데이터는 디자인에 중요한 결정을 내리는 데 필수적입니다.
 
이러한 약물의 물성에 대한 지식은 신약 discovery 단계에서 생물학의 리드 선택, 최적화 및 개선에서 신약 discovery 단계의 화학자의 업무 효율성을 높여줍니다. 물성과 관련된 개념은 수학적 내용이 최소화되고 실용적인 적용에 중점을 두어 설명됩니다. 약동학 문제(PK)의 진단, prodrug 설계, in vivo 투여를 위한 제형화 및 물성 데이터를 적용하는 전략 등 특정 물성을 위한 응용 프로그램이 논의됩니다.
 
신약 개발단계에는 다양한 parameter 들이 포함되며, 이들은 신중하게 통합되고 균형을 이루어야 합니다. 약물의 물리화학적 성질은 고품질 임상 후보물질의 중요한 특성입니다.
 

2장. 우수한 약물의 물리 화학적 성질(drug-like properties) 의 장점

개요

• 약물의 구조적 특성은 생체 내 약물의 약동학(PK) 및 독성(Toxicity)을 결정합니다.
• 약물이 우수한 특성을 가지면 비효율적인 연구, 탈락률, 비용을 줄일 수 있습니다.
• ADME/Tox(흡수, 분포, 대사, 배설/독성) 특성 평가 및 최적화는 신약 발견에서 중요한 요소입니다.
• 최적의 임상 후보물질은 활성과 물리 화학적 특성 간의 균형을 이룹니다.

2.1 약물의 물리 화학적 특성은 신약 발견의 필수적인 요소

신약 발견은 새로운 기본 지식, 방법, 기술, 전략이 도입되면서 지속적으로 발전하고 있습니다. 이러한 새로운 능력들은 신약 발견 과정을 변화시키고 있습니다. 예를 들어:

• 약리학적 스크리닝이 살아있는 시스템에서의 직접적인 테스트에서 in vitro 고속 스크리닝을 가능하게 했습니다.
• 최적화할 초기 리드(hits)가 천연물 및 천연 리간드에서 다양한 구조를 가진 대규모 라이브러리로 구축이 되었습니다.
• 화합물 디자인이 X선 결정학, NMR 결합 연구 및 컴퓨터 모델링의 추가로 구조-활성 관계를 볼 수 있게 되었습니다.
• 리드 최적화 화학이 pararell 합성이 가능합니다.

신약 개발은 지속적으로 속도, 효율성, 품질을 향상시켜 성공을 위한 프로세스를 계속 재평가하고 있습니다. 약물의 성질(물성)의 최적화는 신약 개발의 성공을 향상시킬 수 있는 중요한 기회를 제공합니다.

 

2 장의 내용은 흡수, 분포, 대사, 배설 및 독성(ADME/Tox)에 관한 기본 지식, 방법 및 구조 최적화 전략에 중점을 둡니다. 이러한 정보를 뒷받침하기 위해 이 장에서는 ADME/Tox 최적화가 어떻게 발전했는지도 설명합니다.
 
2.1.1 신약 발견에서 관심 있는 여러 특성들
 
약물의 물리화학적 성질의 최적화는 신약 개발 프로젝트의 필수적인 요소입니다. 신약 개발 과학자들이 관심을 가지는 특성에는 다음과 같은 것들이 있습니다:

• 구조적 특성: 수소 결합, 지용성, 분자량, pKa
• 물리화학적 특성: 용해도, 투과성, 화학적 안정성
• 생화학적 특성: 극성 표면적, 형태, 반응성, 대사(1상 및 2상), 단백질 및 조직 결합, 수송(흡수, 배출)
• 약동학(PK) 및 독성: 클리어런스, 반감기, 생체이용률, 약물-약물 상호작용, LD50

 
화학적 구조는 화합물의 특성을 결정합니다. 이러한 구조적 특성이 물리적 환경과 상호작용할 때 물리화학적 특성을 유발하며, 단백질과 상호작용할 때 생화학적 특성을 유발합니다. 궁극적으로 물리화학적 및 생화학적 특성이 생체 시스템과 상호작용할 때 약동학 및 독성을 유발합니다. 약동학 및 독성 특성은 약물의 구조를 수정함으로써 조절할 수 있습니다.

 

사람도 마찬가지로 다양한 환경에 놓이게 될 때 감정과 표정과 행동이 달라 지게 됩니다. 약물도 마찬가지입니다. 다양한 환경 속에서 얼마나 견고하고 자신의 역할을 충실히 해 낼 수 있느냐가 필요한 것입니다. 그것이 약물의 물리 화학적 성질을 통해 가능하게 되는 것입니다. 
 
2.1.2 신약 발견 및 개발 과정 소개
 
약물 후보 물질이 약물로서 성공하기 위해서는 구조적 특성이 중요합니다. 약물과 유사한 성질(drug properties)이라는 용어는 약물이 성공적인 제품이 되기 위해서는 특정한 물리화학적 특성이 훌륭하다라는 개념을 포함됩니다. 이 용어는 Lipinski와 그의 동료들의 리뷰 연구 이후 더 널리 사용되기 시작했습니다. 그들의 연구는 용해도와 투과성에 영향을 미치는 구조적 특성을 조사하고, 이들이 약물 흡수에 미치는 영향을 평가했습니다. 그 이후로, 약물 유사성이라는 용어는 ADME/Tox에 영향을 미치는 모든 특성과 관련이 있게 되었습니다.
 

Overview of drug research and development stages and their major activities

 
약물의 유사성질은 신약 개발의 필수적인 요소입니다. 신약 개발 과정(discovery) 에서 고려되는 다양한 특성들은 다음과 같습니다. 

• 구조적 특성: 수소 결합, 지용성, 분자량, pKa
• 물리화학적 특성: 용해도, 투과성, 화학적 안정성
• 생화학적 특성: 극성 표면적, 형태, 반응성, 대사(1상 및 2상), 단백질 및 조직 결합, 수송(흡수, 배출)
• 약동학(PK) 및 독성: 클리어런스, 반감기, 생체이용률, 약물-약물 상호작용, LD50

구조는 화합물의 특성을 결정합니다. 이러한 구조적 특성이 물리적 환경과 상호작용할 때 물리화학적 특성을 유발하며, 단백질과 상호작용할 때 생화학적 특성을 유발합니다. 궁극적으로 물리화학적 및 생화학적 특성이 생체 시스템과 상호작용할 때 약동학 및 독성을 유발합니다. 약동학 및 독성 특성은 약물의 구조를 수정함으로써 조절할 수 있습니다. 

Stages of drug discovery, primary goals, and major activities.

 
2.1.3 약물개발에서 탈락률 감소를 위한 약물의 물리 화학적 성질 개선
 
2000년대 전까지만 해도 신약 개발 단계에서는 활성 화합물을 찾는 것에 집중했으며, 약동학, 독성, 용해도, 안정성 등은 개발 단계에서 다루어졌습니다. 그러나 1988년에 발표된 연구에 따르면, 개발 과정에서 약물의 실패 원인 중 약 39%가 생물약제학적 특성(PK 및 생체이용률) 때문이라는 것이 드러났습니다. 이로 인해 개발 비용이 크게 증가했고, 많은 시간과 자원이 낭비되었습니다.

이 문제를 해결하기 위해, 신약 발견 단계에서 생물약제학적 특성을 평가하는 방법이 추가되었습니다. 이러한 평가를 통해 불량한 후보물질을 개발 단계에 진입하기 전에 걸러낼 수 있었으며, 개발 과정에서의 탈락률이 크게 감소했습니다.

 

하지만 현실에서는 아직도 약물의 타겟 활성에만 크게 의존하고 있는 경우가 많습니다. discovery  단계에서의 변화가 일어나고 있지 않은 회사들이 여전히 있고 그러면서 약물 개발이 성공 되기를 목메는 경우도 있으니 반성할 일이긴 합니다. 
 
2.1.4 좋지않은 약물 특성으로 인한 신약 개발의 비효율성
 
신약 개발 단계에서 부적절한 특성을 가진 후보물질은 비효율성을 초래할 수 있습니다. 예를 들어, 낮은 용해도는 생체 내에서 낮은 흡수를 초래할 수 있으며, 불안정한 화합물은 체내에서 빠르게 대사되어 효과를 잃을 수 있습니다. 이러한 문제는 신약 발견의 품질을 저하시킬 수 있으며, 개발 과정에서 추가적인 문제, 독성등을 야기할 수 있습니다.
 
신약 개발 단계에서 약물 특성 평가를 통해 이러한 문제를 조기에 해결할 수 있습니다. 예를 들어, in vitro 및 in vivo 실험을 통해 물리화학적 및 생화학적 특성을 평가함으로써, 화합물의 구조를 수정하여 특성을 개선할 수 있습니다. 이러한 접근법은 신약 발견의 효율성을 크게 향상시킬 수 있습니다.

 

중요한 것은 대부분의 제약회사들의 과제에서  in vitro의 활성이 수 nM 수준으로 높은데 in vivo 모델에서 효능이 안 나올 경우가 많다는 것이고, 이것을 해결하기 위해 in vitro의 활성 평가의 변경이 요구됨에도 수년간, 수십년간 변함없이 자신들의 방식을 고수하는 경우가 많아 안타깝습니다. (in vitro kinetic의 평가, Kd value, residence time등으로 추가 확인 할 수 있는 방법이 있음에도 하지 않는다는 것입니다). 결국 translation이 안되는 평가계는 약물개발을 성공시키기는 어렵습니다.

Between 1991 and 2000, development attrition due to pharmacokinetics (PK) and bioavail ability was greatly reduced. Toxicology, clinical safety, and formulation remain significant drug-like property issues.

 
2.1.5 경계선상의 약물 특성으로 인한 개발 비효율성
 
개발 단계에서 경계선상의 특성을 가진 후보물질은 추가적인 비효율성을 초래할 수 있습니다. 예를 들어, 낮은 용해도와 안정성을 가진 화합물은 더 많은 비용과 시간을 필요로 하며, 복잡한 제형 개발이 요구될 수 있습니다. 이러한 문제는 개발 비용을 증가시키고 신약 출시를 지연시킬 수 있습니다. 따라서 신약 개발 단계에서 이러한 문제를 빨리 찾아 해결하는 것이 중요합니다.
 
2.1.6 부적절한 특성으로 인해 신약 개발 연구의 실패
 
부적절한 약물 특성은 신약 개발 과정에서도 문제를 일으킬 수 있습니다. 예를 들어, in vitro 바이오어세이에서 낮은 활성은 화합물이 바이오어세이 매체에서 낮은 용해도로 인해 침전될 때 발생할 수 있습니다. 또한, 화합물이 불안정하면 시험 중 화학적 불안정성으로 인해 낮은 활성이 관찰될 수 있습니다. 이러한 문제들은 연구팀이 미처 인식하지 못하고 있을 수 있으며, 이는 중요한 약물 후보물질을 놓치는 결과를 초래할 수 있습니다.
 
따라서 신약 발견 과정에서 이러한 특성을 철저히 평가하고 고려하는 것이 매우 중요합니다. 이를 통해 약물 후보물질의 품질을 높이고, 개발 성공 가능성을 높일 수 있습니다.
 

2.2 신약 발견에서 특성에 대한 강조 변화

과거에는 신약 발견에서 특정 단백질의 활성 부위에 대한 결합이 가장 중요한 우선 순위였습니다. 의약화학자들은 유도체 합성을 통해 핵심 구조적 골격을 체계적으로 수정하여 구조-활성 관계(SAR)를 탐구하고, 결합 친화도를 수십 배에서 수백 배까지 향상시킬 수 있었습니다.
 

Changing strategy for drug candidates, from a focus on activity to balanced attention to activity and properties.

 
하지만 신약 개발 프로젝트 팀이 활성 후보 물질을 식별하고 나면, 약물 유사성과 같은 다른 고려 사항은 비교적 덜 중요하게 여겨질 수 있습니다. 연구팀이 고속 스크리닝(HTS)에서 얻은 활성물질의 IC50 수치를 마이크로몰 범위에서 나노몰 범위로 줄이려고 하는 데에 집중하다 보면, 활성에만 치중하여 약물의 유사성질이 떨어지는 물질로 이어질 가능성이 큽니다.
 
이러한 상황을 도식화한 것이 위 그림입니다. 활성에만 초점을 맞추면, 타깃 단백질에 매우 효과적인 리간드를 만들 수 있지만, 약물로서의 특성이 부족하여 성공적인 약물이 되기 어렵습니다. 예를 들어, 지용성을 증가시키면 타깃 단백질 결합을 강화할 수 있지만, 이는 용해도와 대사적 안정성을 감소시킬 수도 있습니다.
 

Pharmaceuticals balance activity and properties.

 
이와 같은 이유로 신약 발견에서는 활성과 약물 유사성 모두를 균형 있게 고려하는 것이 필수적입니다. 바로 위 그림에서 제안된 균형 잡힌 접근법은 이제 신약 발견에서 보편적으로 채택되고 있습니다. 좋은 활성과 약물 유사성은 상호보완적이며, 성공적인 약물 제품을 만드는 데 둘 다 필요합니다. 가장 활성이 높은 화합물이 항상 최선의 약물 후보가 되는 것은 아닙니다. 약물 유사성의 한계로 인해 약동학(PK)이나 안전성 문제가 발생할 수 있기 때문입니다.
 
활성이 다소 낮더라도 물리화학적 특성이나 kinetics가 더 우수한 화합물이 임상에서 더 나은 치료 효과를 보일 수 있으며, 결국 환자들에게 더 좋은 약물 제품이 될 가능성이 큽니다. 이는 마치 데카슬론 경기에서 모든 종목에서 최고의 성적을 거두는 것이 아니라, 여러 종목에서 균형 잡힌 성적을 내는 선수가 우승하는 것과 비슷합니다. 그렇죠. 철인 3종 경기를 나가 수영을 1위로 통과하고 자전거와 달리기를 꼴찌하는 것과 다를바 없습니다. 중요한 것은 균형입니다. 그리고 그 균형을 맞추고 난 뒤 약물의 순위를 제대로 매기는 것입니다. in vivo로 translation되지 않는 in vitro 활성 data를 가지고 순위를 매기는 것은 의미가 없습니다. 기억하세요. in vivo data가 in vivo로 translation이 제대로 될때 의미가 있는 것입니다. 
 

Success in drug discovery requires simultaneously juggling diverse variables.

 
2.3 신약 발견에서의 물리화학적 특성 프로파일링
 
과거에는 신약 발견 중 약물의 물리화학적 특성을 체계적으로 개선하는 것이 불가능했습니다. 필요한 데이터를 제공할 수 있는 방법이 존재하지 않았기 때문입니다. 데이터가 있더라도, 속도가 너무 느려 의약화학자들에게 실질적으로 도움이 되지 않았습니다. 또한, 대부분의 연구비용이 이런 활동에 투입되지 않았기 때문에 많은 화합물에 대한 데이터가 부족했습니다. 데이터가 있는 경우에도 그 품질이 낮거나 불확실하여, 발견 과학자들이 중요한 결정을 내리는 데 신뢰할 수 없었습니다. 
 
그러나 신약 개발 단계에서 약물의 유사성에 대한 강조가 높아지면서, 개발 단계의 연구들(제제학, 대사학, 독성학, PK, 공정, 분석학)로부터 약물의 물리화학적 특성에 대한 지식이 도입되었습니다. 그러나 Discovery 단계와 개발 단계는 목표와 활동이 다르기 때문에 discovery 단계에서는 독특한 관점과 전략이 필요합니다.
 
2.4 신약 discovery 단계에서의 약물 유사성 최적화
 
신약 discovery 단계에 도입된 새로운 전략 중 하나는 구조-특성 관계(SPR)입니다. 이는 구조-활성 관계(SAR)를 보완하는 것으로, 화합물의 구조와 물리화학적 특성 간의 상관관계를 연구합니다. SPR은 의약화학자들이 구조적 변화를 통해 골격의 특성을 어떻게 개선할 수 있는지를 이해할 수 있게 합니다. 따라서 구조 기반 설계 전략은 물리화학적 특성 기반 설계라는 새로운 전략으로 보완됩니다.

신약 발견 프로젝트 팀이 좋은 약물 유사성을 가진 리드를 선택하고, 화합물 시리즈의 특성을 최적화하기 위해 노력하는 데는 많은 이유가 있습니다. 물리화학적 특성 최적화는 활성 및 선택성 최적화와 균형을 이루는 방식으로 접근할 수 있습니다. 우수한 약물 유사성의 장점은 다음과 같습니다.

• 신약 discovery 단계 실험의 계획, 실행, 해석이 향상됩니다.
• 나중에 특성 문제를 해결할 필요가 없으므로 신약 discovery 단계 시간이 단축됩니다.
• 제약 개발 속도가 빨라지고 경제성이 향상됩니다.
• 실패 위험이 낮고 미래 가치가 높은 후보물질을 확보할 수 있습니다.
• 특허 수명이 연장됩니다.
• 환자의 수용성과 순응도가 높아집니다.