3장: 생체 시스템 내에서의 약물 노출 장벽
개요
- 생리학적 장벽은 투여된 화합물이 목표 지점에 도달하는 양을 줄입니다.
- 장벽에는 막, pH, 대사 효소, 운반체가 포함됩니다.
- 좋은 특성은 흡수, 분포를 촉진하며, 낮은 대사율, 적절한 배출 및 낮은 독성을 보장합니다.
약물은 투여된 시점부터 치료 목표에 도달할 때까지 많은 장벽을 마주하게 됩니다. 각 장벽에서의 약물 분자는 약물의 화학 구조에 따라 다르게 작용합니다. 신체 내 모든 장벽을 통과하는 비율이 목표 치료 부위에서의 약물 농도(노출)를 결정합니다. 이러한 노출은 치료 부위에서의 고유한 활동성과 함께 약물의 체내 효능을 결정합니다. 약물동태학(PK)은 종종 노출의 대리로 사용되며, PK 매개변수는 임상 시험에서 사용되는 투여 형태와 투여 요법을 결정하는 데 사용됩니다.
특정 장벽(예: 장 상피)에서의 성과는 주로 투과성, 유출 운반 등 하나 이상의 약물 특성에 기인할 수 있습니다. discovery 단계에서 구조적 변화를 통해 한정적인 물리화학적 특성을 크게 개선할 수 있는 기회가 주어지며, 이는 더 나은 약물을 만드는 데 도움이 됩니다.
3.1 장벽에 대한 소개
약물 분자가 장벽을 만나면 다른 쪽에 도달하는 약물의 양이 감소합니다. 장벽 개념은 그림 3.1에 설명되어 있습니다. 치료 목표로 약물 분자가 도달하는 과정은 장벽에 의해 지연되고 약화됩니다. 각 장벽에서 분자의 행동은 목표로의 진행 속도와 투여 후 특정 시간에 목표 노출 농도를 결정합니다. 발견 단계에서 이 장벽들에서 발견된 후보물질의 성능을 최적화할 수 있다면, 지속 가능한 효능을 보장하는 약물 노출을 달성할 수 있습니다.
그림 3.1: 생체 시스템 내 약물 장벽 모델. 약물은 유기체 내의 장벽에 의해 치료 목표로의 전달이 저하됩니다.
장벽에는 약물 분자가 만나는 다양한 물리화학적 및 생화학적 과정이 포함됩니다. 예로는 세포막, 대사 효소, 용액의 pH, 유출 운반체, 결합 단백질 등이 있습니다.
효능은 분자의 목표 지점에서의 고유한 활동성(e.g., IC50)과 노출(e.g., 농도 및 지속 시간)에 의해 결정된다는 점을 기억하는 것이 중요합니다. Discovery 단계 프로젝트에서는 리드 구조가 목표 지점에 결합하는 데 필요한 하부 구조와 배향에 의해 제한됩니다. 이러한 제약으로 인해 화합물이 생체 시스템의 하나 이상의 장벽에서 제대로 작동하지 않을 경우, 충분한 노출을 안전한 용량에서 달성하지 못하여 신약이 되지 못할 수 있습니다.
이는 성공적인 약물의 양극성(ying–yang) 관계입니다. 약물 discovery 단계 과정은 다음의 구조적 특징을 생성하는 분자를 끊임없이 찾는 것 사이에서 균형을 맞추어야 합니다:
- 구조 기반 설계 및 구조-활성 관계(SAR)를 통해 강한 목표 결합
- 특성 기반 설계1 및 구조-특성 관계(SPR)를 사용하여 높은 성능 달성
하나 더 추가하자면 3. Kinetic 기반 설계 및 구조-키네틱스 관계(SKR)를 사용하여 실제 결합 능력평가가 필요.
SAR을 사용한 구조적 특징 설계가 구조 기반 설계로 알려진 것과 같은 방식으로, SPR을 사용한 구조적 특징 설계는 특성 기반 설계로 알려지게 되었습니다.1 약물 화학자가 이 상반되는 과정을 어떻게 균형 잡아가는지는 경험과 전략의 문제입니다.
약물 분자의 입장에서 생체 내에서 노출에 대한 장벽을 탐색하는 것은 유용합니다. 약물이 여러 기관 시스템을 통과하면서 만나는 물리화학적 및 생화학적 환경은 흥미로운 여정입니다. 분자의 물리화학적 특성은 용액 및 막 장벽에서의 행동을 결정합니다. 특정 효소와의 결합 및 반응성은 대사 장벽에서의 행동을 결정합니다. 다양한 운반체와 혈장 단백질에의 결합 및 신체 내의 거대 분자에 대한 비특이적 결합은 흡수, 분포 및 배출 행동에 영향을 미칩니다. 약물과 대사물의 반응성은 독성에 영향을 미칩니다.
이 장벽에 대해 이해하기 위해, 약물이 치료 target으로 이동하는 동안 장벽을 선형적으로 고려하는 것이 유용합니다. 생체 시스템에서 각 분자는 동시에 다양한 장벽을 만나기 때문에 이 과정은 매우 역동적이고 상호작용적입니다. 예를 들어, 장 상피에서 유출 운반체는 일부 화합물을 세포에서 제거하여 대사 효소가 더 효율적인 농도 범위에서 작용할 수 있게 합니다. 또 다른 예로, 대사율이 높으면 혈액-뇌 장벽 투과성이 좋더라도 뇌 노출이 제한될 수 있습니다.
3.2 약물 투여
약물 연구자들의 공통 목표는 하루 한 번 구강 투여할 수 있는 저용량의 알약 형태의 약물 투여 형태를 개발하는 것입니다. 구강 투여는 PO(per os)로 약어로 표기됩니다. 이러한 유형의 약물 제품은 제조 및 보관 비용이 적절하며, 환자 순응도가 높습니다. 화합물이 생체 내 장벽 중 하나 이상에서 제한된 성능을 보이면 PK 성능이 저하되고 다음과 같은 조정이 필요할 수 있습니다:
- 더 자주 투여(반감기가 짧은 경우)
- 더 높은 용량(생체 이용률이 낮은 경우)
- 다른 투여 경로(흡수가 낮은 경우)
- 다른 제형 또는 조제(용해도가 낮은 경우)
구강 투여가 충분한 노출을 생성하지 못할 경우, 다른 경로(예: 정맥 내)가 필요할 수 있습니다. 비구강 경로는 또한 구강 투여 후 흡수가 좋지 않은 물질의 속성을 최적화하기 전의 발견 단계에서 사용됩니다. 용해도나 용해 속도를 높이는 제형이 개발될 수 있습니다.
3.3 구강 및 위장에서의 장벽
구강 투여 시, 화합물은 먼저 구강에 도달합니다. 약물이 구강에 오랫동안 머무르면 일부가 흡수될 수 있습니다. 협측 및 설하 투여는 약물을 구강에 유지하는 것을 포함합니다. 약물은 구강의 막을 통해 혈관에 흡수됩니다.
약물 정제는 식도를 통해 섭취되고 위장관(GI) 계통의 첫 번째 부위인 위에 도달합니다. 약물은 수성 환경과 위의 운동에 의해 작은 입자로 분해됩니다. 여기서 약물은 여러 물리화학적 및 안정성 장벽을 만납니다. 첫 번째 장벽은 용해 속도입니다. 또 다른 장벽은 위의 낮은 pH에서의 용해도입니다.
약물 분자가 흡수를 위해 막 표면으로 확산되려면 용액 상태에 있어야 합니다. 용해도가 증가할수록 용액과 막 표면에서의 화합물 농도가 증가합니다. 이는 흡수를 증가시키는 데 유리합니다.(high dissolution rate, 용해도가 극강으로 높아지면 소량의 투과가 시작되면 그 순간 삼투압 현상이 막간에 작용하여 투과율을 엄청나게 높여줍니다. 기억하세요. 용해도를 높이는 장점이 또 하나 있다는 것을! 싱크(sink) 현상 확인!) 막을 통한 투과성은 전신 순환에 도달하기 위한 다음 장벽입니다. 높은 투과성은 높은 약물 흡수를 초래합니다.
위장에서의 약물 흡수는 대부분 제한됩니다. 이는 위의 표면적이 상대적으로 낮고, 주변의 혈류(관류)도 낮기 때문입니다. 또한, 약물 물질이 위에 머무는 시간이 길지 않습니다. 위 배출 시간은 공복 상태에서는 0.5~1시간, 식사 후에는 몇 시간까지 다양합니다.
또한, 위장에서의 약물 흡수에 대한 장벽은 산성 용액입니다. 공복 상태에서 위의 pH는 1-2 사이이며, 식후 상태에서는 pH 3-7 사이입니다. 화합물이 산성 pH에서 화학적으로 불안정한 경우, 가수분해 반응에 의해 분해될 수 있습니다. 약물 분자는 또한 가수분해 효소에 노출됩니다. 이러한 효소는 영양소로서의 고분자 거대분자를 단량체로 분해하는 자연적 기능을 수행합니다. 일부 약물 분자는 이러한 효소에 결합하여 가수분해를 촉진할 수 있습니다.
3.4 위장관 장벽
위 내용물은 십이지장으로 배출됩니다. 이후 부위는 순서대로 공장과 회장으로 불립니다. 소장에서 pH는 위보다 높으며, 공복 상태에서 십이지장은 pH 4.4로, 회장의 끝에서는 pH 7.4~8 사이로 다양합니다. 이 pH 진행은 위에서 소장으로의 pH 그라데이션을 만듭니다. 통과 시간은 해당 지역에서 약물이 흡수될 수 있는 시간을 의미합니다.
소장에서 약물의 용해도는 계속해서 흡수 장벽으로 작용합니다. 용해도는 장 전체 길이에 걸쳐 달라집니다. 화합물의 용해도는 pH와 분자의 pKa에 따라 달라집니다. 기본적인 화합물은 위와 상부 소장에서 대부분 양이온 상태로 존재하여, 이 상태에서는 용해도가 높아집니다. 산성 화합물은 위와 상부 소장에서 중성 상태로 존재하며, 이로 인해 산성 부위에서의 용해도가 제한됩니다. pH가 소장을 따라 증가함에 따라 산성 화합물의 음이온 형태가 상대적으로 증가하여 용해도가 높아집니다. 이러한 행동은 다른 소장 부위에서 화합물 간의 용해도 차이에 일반적으로 나타납니다.
십이지장에서는 위에서 내려온 물질이 담즙과 혼합됩니다. 담즙은 담낭에서 분비됩니다. 담즙산은 소수성 약물 분자의 용해도를 높입니다. 담즙산은 자연적으로 식이 지방을 용해시켜 흡수를 촉진하는 기능을 수행합니다. 소수성 약물 분자도 유사한 용해도의 이점을 누리게 됩니다. 담즙산은 마이셀을 형성하여 소수성 분자가 흡착되도록 하여 장 막으로의 확산을 촉진합니다.
십이지장에는 또한 췌장액이 추가됩니다. 췌장에서 분비되는 이 췌장액은 다양한 가수분해 효소를 포함합니다. 주요 효소에는 아밀라아제, 리파아제 및 프로테아제가 있습니다. 이 효소들은 가수분해 가능한 기능군을 포함하는 약물 분자의 가수분해를 촉진할 수 있습니다.
소장에서 막 투과성은 주요 흡수 장벽입니다. 용해도와 마찬가지로, 투과성도 소장 지역의 pH와 화합물의 pKa에 따라 다릅니다. 중성 분자는 이온화된 형태보다 훨씬 더 높은 투과성을 가집니다. 반대로, 중성 분자는 이온화된 형태보다 용해도가 낮습니다. 따라서, 투과성과 용해도는 pH와 반비례 관계를 가집니다.
소장에서는 약물 분자가 장 점막의 내부 표면적을 크게 증대시키는 해부학적 구조를 만납니다. 소장 점막의 내부 표면적은 약 400배 증가합니다. 융모는 장 점막의 내면에 1mm 정도 돌출된 구조로, 표면적을 더욱 증가시킵니다. 이 융모의 표면은 상피 세포로 덮여 있으며, 이는 약물 분자가 혈관으로 투과하기 위한 주요 장벽입니다. 융모의 미세융모는 장 점막의 표면을 1μm 정도로 더욱 넓혀줍니다. 미세융모는 장 상피 세포의 솔가장자리로 알려져 있습니다.
약물 분자는 여러 메커니즘을 통해 세포막 장벽을 투과합니다. 수동 확산에서는 분자가 지질 이중층 막과 세포질을 통과하여 확산됩니다. 막에 있는 특정 유형의 운반체는 리간드인 화합물을 능동적으로 흡수하거나 유출합니다. 소수성 분자는 주로 지질막과 결합하여 적혈구와 결합할 수 있습니다.
3.4.1 위장관 세포막의 투과
화합물은 세포막 장벽을 여러 가지 메커니즘을 통해 투과합니다. 수동 확산에서 분자는 지질 이중층 막과 세포질을 통과하여 확산됩니다. 막에 있는 특정 유형의 운반체는 리간드인 화합물을 능동적으로 흡수하거나 유출합니다. P-글라이코프로틴(Pgp)은 잘 알려진 유출 운반체입니다. 작은, 더 극성인 화합물은 세포 사이의 세포간 투과를 이용할 수 있습니다. 엔도사이토시스에서는 분자가 막에 의해 둘러싸여 소포로 이동합니다.
3.4.2 분자 수준에서의 수동 확산
수동 확산은 대부분의 약물에서 일반적인 투과 메커니즘입니다. 세포 지질 이중층 막은 인지질 분자가 알리파틱 부분이 물 분자로부터 멀리 떨어져 내부로 향하고, 극성의 인산과 머리 부분이 물 분자로 향하는 이중층으로 자가 조립된 구조입니다. 수동 확산은 약물 분자가 이중층을 통과하는 과정을 포함합니다.
약물 분자 주변의 수분이 떨어지고 수소 결합이 끊어지면, 약물 분자는 인지질 분자의 극성 머리 그룹 영역을 통과합니다. 약물 분자는 글리세롤 뼈대 주변의 빽빽하게 배열된 지질 사슬을 만나고, 이중층 중간 영역의 더 혼란된 소수성 지역으로 이동합니다.
분자 크기가 큰 분자는 작은 분자보다 빽빽하게 배열된 영역을 쉽게 통과하지 못합니다. 소수성이 높은 분자는 지질 이중층 막의 비극성 중심을 더 쉽게 통과하여 투과성이 높아집니다. 약물 분자는 지질 이중층 막의 반대편으로 이동하여 다시 물 분자에 의해 수화되고 수소 결합을 형성합니다. 수동 확산을 통해 이중층을 통과하는 과정에서 가장 높은 에너지 장벽은 인지질 사슬의 글리세롤 뼈대 근처의 빽빽하게 배열된 영역입니다.
그림 3.6: 약물 분자가 지질 이중층 막을 통해 수동 확산하는 과정.
대표적인 인지질 분자의 화학 구조는 그림 3.7에 나와 있습니다. 글리세롤 뼈대의 알코올 그룹 중 하나는 인산 그룹에 붙어 있으며, 이 인산 그룹은 머리 부분에 붙어 있습니다. 일반적인 인지질의 머리 부분의 예로는 포스파티딜콜린이 있으며, 이는 많은 막에서 발견됩니다. 머리 부분은 막의 외부에 전하와 극성을 부여합니다.
막에는 또한 콜레스테롤과 막 단백질(예: 채널, 운반체, 수용체) 등의 다른 성분도 포함되어 있습니다. 특정 조직의 막은 특정 혼합물의 인지질과 다른 성분들로 구성되어 있으며, 이는 다른 조직과 다를 수 있습니다. 따라서, 화합물은 다른 조직(예: 위장관 대 뇌혈관 장벽)에서 다른 수동 확산 막 투과성을 가질 수 있습니다.
그림 3.7: 일반적인 인지질의 구조.
3.4.3 장 내 대사
약물 분자는 장 내에서 대사될 수 있습니다. 사이토크롬 P450 3A4 동종효소(CYP3A4)는 장 상피 세포에서 주요 대사 효소입니다. 이 동종효소는 다양한 화합물 구조를 대사합니다. 장 내 대사는 첫 통과 대사의 일부로 간주되며, 이는 약물이 전신 순환에 도달하기 전에 처음으로 대사되는 과정입니다. CYP3A4는 Pgp와 유사한 기질 특이성을 가지고 있으며, 이 두 효소는 협력하여 작동하는 것으로 보입니다. Pgp는 상피 세포 내의 약물 농도를 줄여, CYP3A4가 약물 산화를 효율적으로 촉진할 수 있게 합니다.
3.4.4 장 내 가수분해 효소
위장관 시스템의 자연적인 기능은 영양분을 소화하고 흡수하는 것입니다. 음식물은 단량체로 만들어져 에너지를 생성하고 특정 단백질, 탄수화물, 지질 및 핵산을 구성하는 고분자 거대분자를 포함하고 있습니다. 이러한 고분자의 분해는 췌장, 위, 타액에서 분비되는 다양한 위장관 효소에 의해 이루어집니다. 단백질의 소화는 아미노산으로 변환되며, 이는 펩시, 트립신, 키모트립신 등의 효소에 의해 수행됩니다. 지방의 소화는 지방산으로 변환되며, 리파아제 등의 효소에 의해 수행됩니다. 리보뉴클레이스와 디옥시리보뉴클레이스는 각각 RNA와 DNA를 분해합니다. 인산화 효소와 인산디에스터 효소도 일반적인 효소입니다.
위장관 효소는 약물 가수분해도 촉진할 수 있습니다. 에스터, 아마이드, 카바메이트 등 카르복실산 유도체를 포함하는 약물은 특히 가수분해에 취약합니다. 효소는 장 점막에 많이 존재하며, 가장자리에서 높은 농도로 존재합니다. 따라서 약물은 이중층 막에 도달하기 전에 가수분해될 수 있습니다. 위장관에서 용액 안정성이 중요한 이유입니다.
프로드럭은 이러한 가수분해를 활용하도록 설계되었습니다. 프로드럭은 원하는 약리학적 효과가 있지만 흡수를 위한 충분한 용해도가 없는 화합물에 용해도를 증가시키는 하부 구조를 추가하여 수정된 약물입니다. 증가된 용해도는 변형된 화합물이 세포 표면으로 확산되는 것을 가능하게 합니다. 가수분해 효소는 이중층 막에 도달하기 직전에 이 하부 구조를 분해하여 활성 약물을 방출하고, 이는 상피 세포를 통해 전신 순환에 도달할 수 있습니다.
그림 3.8: 위장관에서 약물 흡수에 대한 종합적인 장벽 다이어그램.
위장관에서 약물 흡수에 대한 장벽에 대한 논의는 그림 3.8과 표 3.3에 요약되어 있습니다. 투과 메커니즘, pH 및 효소 유도 가수분해, CYP 대사, 용해도 및 용해 속도의 동적 균형은 소장에서의 흡수 속도에 영향을 미칩니다. 약물개발 의약 화학자는 PK 문제의 원인을 진단할 때 이러한 메커니즘을 모두 고려해야 합니다.
그림 3.8: 위장관에서 약물 흡수에 대한 종합적인 장벽 다이어그램.
표 3.3: 위장관에서의 약물 장벽
- 용해 속도: 입자의 표면에서 수용액으로 화합물이 이동하는 속도
- 용해도: 현재 조건에서 도달할 수 있는 최대 농도
- 투과성: 수용액에서 지질막을 통해 반대쪽 수용액으로 이동
- 화학적 불안정성: 환경적 조건(pH, 물 등)에 의해 화합물이 반응하는 성질
- 가수분해 효소: 영양분의 가수분해를 촉진하고 일부 약물도 가수분해할 수 있는 자연 효소
3.4.5 소장에서의 흡수 촉진
소장에서의 약물 흡수를 촉진할 수 있는 몇 가지 요인이 있습니다. 발견 단계에서 연구원들이 조작할 수 있는 주요 요소 중 하나는 용해 속도를 증가시키는 것입니다. 이는 입자 크기를 줄여 표면적을 증가시키는 방식으로 이루어질 수 있습니다. 고체 물질을 갈아서 입자 크기를 줄이거나 나노입자를 생성하는 기술을 사용하여 표면적을 증가시킬 수 있습니다. 표면적이 더 커지면 동일한 시간에 더 많은 화합물이 용해됩니다. 염 형태도 용해 속도를 증가시키는 데 사용될 수 있습니다.
여러 가능한 반이온이 스크리닝되어 더 높은 용해 속도를 가진 염 형태가 선택될 수 있습니다. 제형도 용해 속도를 증가시키기 위해 조작될 수 있습니다. 고체 물질을 수용 환경에서 분해하는 첨가제에 내장하여 위에서 물질이 신속히 분산되도록 하면 용해 속도가 증가합니다.
혈류 “싱크(sink)”는 투과성을 증가시킵니다
- pH 7.4는 염기성 화합물에 대해 “트랩”을 만듭니다.
- 혈류는 농도 기울기를 증가시킵니다.
흡수 운반체
- 농도 기울기에 반하여 운반합니다.
염 형태
- 용해를 촉진합니다.
입자 크기 감소
- 용해를 위한 표면적을 증가시킵니다.
제형
- 더 작은 입자 또는 용액으로의 분산은 용해도를 촉진합니다.
pH
- 염기의 이온화를 증가시켜 용해도를 촉진합니다.
음식 효과
- 담즙산 분비를 자극하고 소수성 화합물을 용해시킵니다.
그림 3.9: 소장에서의 약물 흡수 촉진 요인들을 통합적으로 나타낸 다이어그램.
투과성, 용해 속도, 용해도의 향상을 통한 약물 흡수 촉진.
흡수에 기여하는 또 다른 요소는 용해도입니다. 리드 화합물의 경우, 용해 그룹을 도입하는 구조적 수정으로 용해도를 향상시킬 수 있습니다. 담즙산(예: 타우로콜레이트, 글리코콜레이트)은 담낭에서 십이지장으로 분비되며 미셀을 형성합니다. 이들의 자연적 기능은 소수성 음식 성분, 예를 들어 지질(예: 트라이아실글리세롤)을 용해시키는 것입니다.
이와 같은 방식으로 담즙산은 소수성 약물 분자를 용해시키는 역할을 합니다. 이는 소수성 약물이 장 내 용액에서 더 높은 농도를 갖도록 하며, 담즙산은 소수성 분자를 상피의 표면으로 운반하여 흡수를 촉진합니다. 음식 섭취는 담즙산의 방출을 자극합니다.
위 내강의 pH는 용해도를 향상시킬 수 있습니다. 예를 들어, 염기성 화합물의 용해도는 낮은 pH 값에서 증가하고, 산성 화합물의 용해도는 높은 pH 값에서 증가합니다.
흡수 운반체는 일부 약물의 흡수를 촉진합니다. 흡수 운반체의 자연적 기능은 영양소의 흡수를 촉진하는 것입니다. 만약 분자가 운반체에 대한 친화성을 가지고 있다면, 그 흡수는 촉진될 수 있습니다.
흡수는 혈류에 의해 장에서 약물 분자를 제거함으로써 촉진됩니다. 모세혈관은 약물 분자를 문맥으로 빠르게 이동시켜 장에서 제거합니다. 이는 수동 확산에서 흡수 방향의 농도 기울기를 증가시킵니다.
3.5 혈류 내의 장벽
혈류 내에서 약물에 영향을 미치는 세 가지 주요 장벽은 효소적 가수분해, 혈장 단백질 결합, 그리고 적혈구 결합입니다. 이들 장벽 각각은 체내 순환 중의 자유 약물 농도를 감소시켜 조직으로의 침투를 줄일 수 있습니다.
3.5.1 혈장 효소 가수분해
혈액에는 자연적인 기능을 수행하는 다수의 효소가 존재합니다. 예로는 콜린에스터라아제, 알돌라아제, 리파아제, 디하이드로펩티다아제, 알칼리성 및 산성 인산가수분해효소, 글루쿠로니다아제, 디하이드로제나아제, 페놀설파타제 등이 있습니다. 이들 효소의 기질 특이성과 상대적 양은 종, 질병 상태, 성별, 연령, 인종에 따라 다릅니다.
약물 분자도 혈액 내 효소의 기질이 될 수 있으며, 가장 흔한 반응은 가수분해입니다. 혈장 내 안정성이 중요한 이유입니다.
3.5.2 혈장 단백질 결합
혈장의 약 6%에서 8%는 단백질이며, 이 중 큰 비율이 자연 발생하는 화합물을 운반하는 역할을 합니다. 약물은 종종 이 단백질에 가역적으로 결합하여 용액 내 자유 약물 농도를 감소시킵니다. 결합의 친화도는 용액 내 결합된 약물과 자유 약물의 비율을 결정합니다. 혈장 내 약물 결합 용량은 크며, 약물 농도가 매우 높지 않는 한 보통 포화되지 않습니다.
혈장 단백질 결합은 넓은 범위의 총 약물 농도에서 일정한 비율의 결합된 약물과 자유 약물을 유지합니다. 혈장 단백질의 농도는 질병 상태와 연령에 따라 다를 수 있습니다. 혈장의 결합 단백질에는 알부민, 1-산성 글리코프로테인, 지단백이 있습니다.
사람 혈청 알부민에는 분자 결합 특이성을 가진 최소한 여섯 개의 결합 부위가 있습니다. 두 개의 부위는 지방산에 결합하며, 또 하나는 빌리루빈에 결합합니다. 두 개의 부위는 산성 약물에 결합합니다. 와파린과 페닐부타존은 한 부위에 결합하고, 디아제팜과 이부프로펜은 또 다른 부위에 결합합니다. 이외에 다양한 약물들이 사람 혈청 알부민의 부위에 결합할 수 있습니다.
염기성 약물은 1-산성 글리코프로테인에 결합할 수 있습니다. 이 단백질에는 하나의 결합 부위가 있으며, 디소피라미드와 리도카인 같은 약물이 여기에 결합합니다. 이 단백질은 약물 농도가 높아지면 포화될 수 있습니다.
지질단백은 입자로 존재하며, 자연적인 기능으로 콜레스테롤과 트라이아실글리세롤(소수성 지질)을 운반합니다. 이들은 비극성 지질로 둘러싸여 있으며, 결합된 약물 분자는 비특이적 소수성 상호작용을 통해 결합합니다.
단백질 결합은 약물의 분포에 여러 가지 영향을 미치며, 복잡하고 상반된 효과를 가질 수 있습니다. 예를 들어:
- 자유로운 “free” 약물만이 모세혈관 혈관의 막을 투과하여 조직에 도달할 수 있습니다. 약물은 조직에서 치료적 농도에 도달해야 원하는 약리작용을 일으킬 수 있습니다. 조직의 free 약물은 혈장 내 free 약물과 평형을 이룹니다. 따라서 높은 결합력은 조직 내에서 free 약물 농도를 제한합니다.
- Free 약물만이 간과 신장에서 제거됩니다. 따라서 높은 결합력은 약물의 체내에서의 제거를 줄이고 약물동태학적 반감기를 증가시킵니다. (중요)
- 결합의 속도와 친화도는 중요합니다. 일부 약물의 경우, 혈장 단백질에 결합된 약물이 빠르게 해리되며, 조직으로의 유리 약물 소모는 혈장에서의 유리 약물 농도의 빠른 재평형을 초래할 수 있습니다. 약물이 신장 활성 분비 운반체의 기질인 경우, 그 운반체에 대한 친화력이 혈장 단백질에 대한 친화력보다 높을 가능성이 있습니다. 만약 혈장에서의 유리 약물로의 재평형이 빠르다면, 신장에서 동일한 패스에서 추출될 수 있게 되어 높은 신장 추출율을 초래할 수 있습니다.
3.5.3 적혈구 결합
약물 분자는 적혈구에 결합할 수 있습니다. 이는 주로 세포막과의 소수성 상호작용입니다. 약물 discovery 프로젝트에서는 리드 화합물의 적혈구 결합 여부를 확인하는 경우가 많습니다.
3.6 간에서의 장벽
간은 약물에 두 가지 주요 장벽을 제공합니다: 대사와 담즙 추출. 간은 약물의 주요 배출 기관 중 하나입니다.
간에서 문맥을 통해 약물 분자가 간으로 이동하며, 간에서 약물 분자는 대사 효소에 의해 구조적으로 수정될 수 있습니다.
3.6.1 대사
간에서는 두 가지 유형의 대사 반응이 발생합니다. 첫 번째는 1상 반응으로, 이는 주로 산화 반응을 통해 약물 분자의 구조를 변화시킵니다(예: 수산화). 두 번째 유형의 반응은 2상 반응으로, 산화된 위치나 분자의 다른 하부 구조에 극성 그룹을 추가합니다. 대사는 외래 화합물을 더 극성화하여 담즙과 소변으로의 배출을 위해 물에 더 잘 녹도록 만드는 자연적 기능을 수행합니다. 대사율이 높으면 신속한 제거, 낮은 노출, 낮은 생체이용률을 초래합니다.
3.6.2 담즙 배출
일부 대사물과 대사되지 않은 약물 분자는 수동 확산과 능동 운반을 통해 담즙 소관으로 이동합니다. 담즙 소관 막에는 P-글라이코프로틴(Pgp)과 같은 운반체가 존재하며, 일부 화합물을 담즙으로 능동적으로 운반합니다. 대사물과 약물 분자가 간세포에서 담즙과 혈액으로 분포되는 것은 그들의 성질(예: 운반체 친화성, 수동 확산, 대사 안정성)에 달려 있습니다.
담즙이 장으로 분비된 후, 일부 대사물과 약물 분자는 장 내강에서 전신 순환으로 다시 흡수됩니다. 이 과정을 장간 순환이라 합니다. 담즙 배출 외에도, 일부 대사물과 대사되지 않은 약물 분자는 간세포에서 전신 순환으로 다시 이동합니다. 이는 수동 확산과 능동 운반을 통해 정맥 동양으로 이동하며, 결국 신장에 의해 제거됩니다.
3.7 신장에서의 장벽
간과 신장은 대부분의 화합물 배출을 담당하는 주요 기관입니다. 신장에서 투여된 화합물과 대사물 분자는 혈류에서 소변으로 투과되어 배출됩니다. 신장의 네프론은 신장 배출의 기본 단위이며, 신장은 수천 개의 네프론을 포함하고 있습니다. 신장에서 배출의 첫 번째 단계는 여과로 불리며, 약 10%의 전체 신장 혈류가 사구체를 통해 흐릅니다.
사구체는 복잡한 모세혈관 망으로, 보우먼 주머니 낭에 높은 표면적을 제공합니다. 보우먼낭의 막은 느슨한 결합을 가지며, 이는 물, 약물 분자 및 다른 혈액 성분의 높은 세포간 투과를 허용하지만, 단백질이나 세포는 보통 투과하지 않습니다. 분자는 수동적으로도 투과될 수 있습니다.
근위 세뇨관에서는 일부 약물 분자가 운반체에 의해 혈류에서 능동적으로 분비될 수 있습니다. 예를 들어, 페니실린과 글루쿠론산은 유기 음이온 운반체에 의해, 모르핀과 프로카인은 유기 양이온 운반체에 의해, 디곡신은 Pgp에 의해 운반됩니다. 물의 대부분(99%)과 일부 약물 분자는 수동 확산에 의해 재흡수됩니다.
분자가 다시 혈류로 재흡수되는 과정도 수동적 및 능동적 운반 메커니즘을 통해 이루어집니다. 특정 약물의 행동은 다른 조직에서의 투과와 마찬가지로 물리화학적 성질(pKa, 소수성 등) 및 운반체 친화도에 따라 달라집니다. 운반에 영향을 미치는 생리학적 요인으로는 혈류, 표면적, 액체의 pH, 운반체 발현 등이 있습니다. 일반적으로, 혈중 대사물은 부모 화합물보다 더 쉽게 신장에서 제거되는데, 이는 극성이 증가하면 네프론에 의해 추출이 용이해지기 때문입니다. 소변은 요관을 통해 방광으로 흘러가며, 그곳에서 배출됩니다.
그림 3.11: 신장의 네프론에서의 약물 추출 다이어그램.
3.8 혈액-조직 장벽
일부 기관에는 약물이 조직으로 침투하는 것을 줄이는 장벽이 존재합니다. 이러한 장벽은 태반, 고환, 뇌에 존재합니다. 이 장벽은 세포층으로 구성되어 있으며, 투과성을 저하시킵니다. 이러한 장벽에는 세포간 결합이 강한 구조, 유출 운반체, 다른 지질 조성 등이 포함되어 있어, 다른 장기와 달리 특정 조직으로의 약물 침투가 제한됩니다.
3.9 조직 분포
혈류는 화합물 분자를 신체의 모든 조직으로 운반합니다. 약물이 비표적 조직에 분포하면 목표 질병 조직에서 멀어지게 됩니다. 화합물이 특정 조직에 저장될 수 있습니다. 예를 들어, 소수성 화합물은 지방 조직에 축적되는 경향이 있습니다. 산성 화합물은 pH가 약 6인 근육에 축적됩니다. 다양한 생리학적 체액과 기관의 pH 값은 표 3.4에 나와 있습니다.
표 3.4: 생리학적 체액과 기관의 pH 값
- 혈액: pH 7.4
- 위: pH 1–3
- 소장: pH 5.5–7
- 타액: pH 6.4
- 뇌척수액: pH 7.4
- 근육: pH 6
- 소변: pH 5.8
3.10 키랄리티가 장벽 및 특성에 미치는 영향
키랄리티는 체내에서 화합물의 행동에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 키랄리티는 다양한 특성에 영향을 미치는데, 이는 각 거울상이 단백질과 상호작용하는 방식이 다르기 때문입니다. 이는 화합물의 약물동태학과 약력학에 영향을 미칩니다. 키랄리티에 의해 영향을 받는 특성과 그 원인은 다음과 같습니다:
- 용해도(거울상 이성질체의 결정형이 다름)
- 유출 및 흡수 운반(운반체에 결합)
- 대사(운반체 결합, 반응성 부위로의 분자의 배향)
- 혈장 단백질 결합(결합)
- 독성, 예를 들어 CYP 억제, hERG 차단(결합)
이러한 예 중 하나가 표 3.5에 나와 있습니다. 이 약물들은 키랄리티로 인해 신장 제거율에 차이가 있습니다. 이러한 차이는 네프론 내에서의 능동 운반 또는 혈장 단백질 결합의 차이로 인해 발생하는 것으로 보입니다. 키랄리티의 영향에 대한 추가 논의는 특정 특성에 대한 장에서 다루어집니다.
표 3.5: 신장 제거의 거울상 선택성
- 약물
- 퀴니딘: 4.0
- 디소피라미드: 1.8
- 테르부탈린: 1.8
- 클로로퀸: 1.6
- 핀돌롤: 1.2
- 메토프롤롤: 1.2
3.11 체내 장벽 개요
체내에서 화합물이 치료 목표에 도달하는 데 영향을 미치는 개별 장벽의 효과는 후속 장에서 더 자세히 다룹니다. 약물이 목표에 도달하지 못하면 투여된 용량에서 체내 효능이 감소합니다. 체내 장벽은 그림 3.12에 요약되어 있습니다. 발견 프로젝트 팀은 리드 화합물이 이러한 장벽에서 어떻게 성능을 발휘하는지 평가해야 합니다. 이는 체내 장벽에서의 성능을 예측하는 주요 특성을 위해 화합물을 in vitro에서 분석하고, 이러한 특성을 개선하기 위해 구조적 수정을 함으로써 달성할 수 있습니다.
구조적 특징을 치료 목표 결합을 강화하는 것과 체내 장벽을 통한 최적의 전달 성능을 강화하는 것 사이에서의 균형을 맞추는 것이 중요합니다. 약물 발견 프로그램의 초점이 활동 최적화에만 맞춰진다면 다음과 같은 문제가 발생할 수 있습니다:
- 낮은 용해도 또는 투과성으로 인해 낮은 흡수율
- 대사로 인해 높은 클리어런스
- GI 또는 혈액에서의 가수분해로 인한 배출
- 간 및 신장에서 추출을 증가시키는 유출로 인해 흡수 반대
- 혈장 단백질 결합으로 인해 목표 지점에서의 유리 약물 제한
- 목표 기관에서의 혈액-기관 장벽의 낮은 침투성
- 소수성으로 인해 높은 분포량
이러한 각 요인은 약물을 디자인하는 의약 화학자가 구조적 변형을 통해 개선할 수 있으니 주의깊게 분석하시기 바랍니다.
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